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Jul 31, 2023

Mecanismo estrutural de remodelação da membrana mitocondrial pela OPA1 humana

Nature volume 620, páginas 1101–1108 (2023)Cite este artigo 3393 Acessos 45 Detalhes de métricas altmétricas Morfologias distintas da rede mitocondrial suportam processos metabólicos e regulatórios divergentes

Nature volume 620, páginas 1101–1108 (2023)Cite este artigo

3393 Acessos

45 Altmétrico

Detalhes das métricas

Morfologias distintas da rede mitocondrial suportam processos metabólicos e regulatórios divergentes que determinam a função e o destino celular1,2,3. A atrofia óptica mecanoquímica GTPase 1 (OPA1) influencia a arquitetura das cristas e catalisa a fusão da membrana interna mitocondrial . Apesar da sua importância fundamental, os mecanismos moleculares pelos quais o OPA1 modula a morfologia mitocondrial não são claros. Aqui, usando uma combinação de análises celulares e estruturais, iluminamos os mecanismos moleculares que são fundamentais para a remodelação e fusão da membrana dependente de OPA1. O OPA1 humano incorpora-se em membranas contendo cardiolipina através de um domínio de pá de ligação lipídica. Uma alça conservada dentro do domínio da pá insere-se profundamente na bicamada, estabilizando ainda mais as interações com membranas enriquecidas com cardiolipina. A dimerização de OPA1 através do domínio paddle promove a montagem helicoidal de uma rede flexível de OPA1 na membrana, que impulsiona a fusão mitocondrial nas células. Além disso, o oligômero OPA1 que dobra a membrana sofre alterações conformacionais que puxam a alça de inserção da membrana para fora do folheto externo e contribuem para a mecânica da remodelação da membrana. Nossas descobertas fornecem uma estrutura estrutural para a compreensão de como o OPA1 humano molda a morfologia mitocondrial e nos mostram como as mutações de doenças humanas comprometem as funções do OPA1.

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Todos os dados crio-EM 3D que apoiam as descobertas deste estudo foram depositados no Banco de Dados de Microscopia Eletrônica sob os códigos de acesso EMD-26977 e EMDB-26984. As coordenadas do modelo foram depositadas no APO sob os códigos de acesso 8CT1 e 8CT9. Os dados de sequência de proteínas para alinhamentos de sequência estão disponíveis na UniProt (veja as legendas das figuras para códigos de acesso). As sequências OPA1 utilizadas neste estudo são as seguintes: humano (UniProt: O60313), Chlorocebus sabaeus (macaco verde; UniProt: A0A0D9R952), Macaca mulatta (macaco rhesus; UniProt: F6Y1N8), Pan troglodytes (Chimpanzé; UniProt: A0A2I3SKT2), ​​Gorila gorila (gorila; UniProt: G3S1U3), Pan paniscus (bonobo; UniProt: A0A2R9BDG8), Papio anubis (babuíno; UniProt: A0A096N399), Callithrix jacchus (sagui; UniProt: A0A2R8PC53), Oryctolagus cuniculus (coelho; UniProt: G1TAB7), Ictidomys tridecemlineatus (esquilo; UniProt: I3MI89), Cavia porcellus (cobaia; UniProt: H0V6M3), Mus musculus (camundongo; UniProt: P58281), Rattus norvegicus (rato; UniProt: Q2TA68), Canis familiaris (cachorro, UniProt: F1PK93), Vulpes vulpes (raposa vermelha, UniProt: A0A3Q7T0T6), Felis catus (gato; UniProt: A0A337SN50), Ailuropoda melanoleuco (gato; UniProt: G1MBN4), Sus scrofa (porco; UniProt: A0A5G2QQR2), Loxodonta africana (elefante africano; UniProt: G3SNG0 ), Equus caballus (cavalo; UniProt: F6Z2C8), Vicugna pacos (alpaca; UniProt: A0A6I9I1B0), Bos taurus (vaca; UniProt: E1BBC4), Capra hircus (cabra; UniProt: A0A452EKR4), Ovis aries (ovelha; UniProt: A0A6P7D299), Desmodus rotundus (morcego vampiro; UniProt: K9J3D6), Tursiops truncatus (golfinho; UniProt: A0A2U4ACH9), Delphinapterus leucas (beluga baleia; UniProt: A0A2Y9MT19), Danio rerio (peixe-zebra; UniProt: Q5U3A7), Oncorhynchus masou (salmão; UniProt: O93248), Gallus gallus (frango; UniProt: Q5F499) e Meleagris gallopavo (peru selvagem; UniProt: G3UT81). Versões completas de todos os géis e manchas são fornecidas na Figura Suplementar 1. Os dados originais são fornecidos com este artigo.