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May 27, 2023

A diminuição do TMIGD1 agrava a colite e a disfunção da barreira intestinal através do BANF1

BMC Medicine volume 21, Artigo número: 287 (2023) Citar este artigo 732 Acessos 3 Altmetric Metrics detalhes A ruptura da barreira epitelial intestinal é uma das principais causas da doença de Crohn

BMC Medicine volume 21, número do artigo: 287 (2023) Citar este artigo

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Detalhes das métricas

A ruptura da barreira epitelial intestinal é uma das principais causas da doença de Crohn (DC). Novos alvos moleculares para a barreira epitelial intestinal são essenciais para o tratamento da DC. A proteína 1 contendo domínio transmembrana e imunoglobulina (TMIGD1) é uma molécula de adesão que regula a adesão celular, migração e diferenciação de enterócitos. No entanto, a função e o mecanismo do TMIGD1 na DC e na barreira epitelial intestinal raramente foram estudados. Além disso, a associação entre TMIGD1 e as características clínicas da DC permanece obscura.

Análise do transcriptoma na mucosa do cólon de pacientes com DC e indivíduos saudáveis ​​foi realizada para identificar genes desregulados. A integração multiômica da coorte 1000IBD, incluindo genômica, transcriptômica de biópsias intestinais e proteômica sérica, identificou a associação entre genes e características da DC. A inflamação foi avaliada pela produção de citocinas em linhagens celulares, organoides e camundongos knockout para Tmigd1 específicos do intestino (Tmigd1INT-KO). A integridade da barreira epitelial foi avaliada pela resistência elétrica transepitelial (TEER), permeabilidade paracelular e expressão do complexo de junção apical (AJC). Co-imunoprecipitação, ensaios pull-down de GST, espectrometria de massa, proteômica e análise de transcriptoma foram usados ​​para explorar mecanismos a jusante.

A integração multiômica sugeriu que o TMIGD1 estava negativamente associado às características inflamatórias da DC. O TMIGD1 foi regulado negativamente na mucosa intestinal inflamada de pacientes com DC e modelos de colite em camundongos. Camundongos Tmigd1INT-KO foram mais suscetíveis à colite induzida quimicamente. Em linhas celulares epiteliais e organoides do cólon, o knockdown de TMIGD1 causou comprometimento da integridade da barreira intestinal, evidenciado pelo aumento da permeabilidade paracelular e redução da expressão de TEER e AJC. O knockdown de TMIGD1 em células epiteliais intestinais também induziu a produção de citocinas pró-inflamatórias. Mecanisticamente, o TMIGD1 interagiu diretamente com o fator 1 de montagem nuclear citoplasmática BAF (BANF1) para inibir a ativação do NF-κB. A expressão exógena de TMIGD1 e BANF1 restaurou a função da barreira intestinal e inibiu a inflamação in vitro e in vivo. A expressão de TMIGD1 previu resposta ao tratamento anti-TNF em pacientes com DC.

Nosso estudo demonstrou que o TMIGD1 manteve a integridade da barreira intestinal e inativou a inflamação, sendo, portanto, um potencial alvo terapêutico para a DC.

Relatórios de revisão por pares

A doença de Crohn (DC) é uma doença gastrointestinal inflamatória crônica que freqüentemente causa estenoses ou fístulas no íleo terminal, cólon e regiões perianais [1, 2]. A barreira da mucosa intestinal desempenha um papel crucial no desenvolvimento da DC através da manutenção da homeostase intestinal e consiste na camada epitelial, camada de muco, imunidade da mucosa e microbiota comensal [3, 4]. A camada epitelial é a pedra angular da homeostase intestinal devido ao seu envolvimento na separação física do meio interno do lúmen, modulando a secreção de muco, a comunicação microbiota-hospedeiro e ajustando as respostas imunes através de diversos subtipos de células epiteliais [5]. Os defeitos de integridade da barreira epitelial são caracterizados principalmente por danos ao complexo de junção apical (AJC), incluindo junções estreitas, junções de adesão e desmossomos [6]. Após lesão inflamatória, a desregulação das proteínas AJC aumenta a permeabilidade intestinal e, portanto, agrava a colite [7]. No entanto, são necessárias mais investigações para desenvolver novos alvos moleculares para recuperar a integridade epitelial e aliviar a inflamação.

O domínio transmembrana e de imunoglobulina 1 (TMIGD1), que consiste em dois domínios extracelulares de imunoglobulina (Ig), um domínio transmembrana e um domínio intracelular, é transportado do citoplasma para a junção intercelular [8]. TMIGD1 é um componente da borda em escova e localiza-se na região da base proximal das microvilosidades nas células epiteliais intestinais [9]. O TMIGD1 funciona como um receptor de adesão e um supressor de tumor [10]. Recrutado por EBP50 e E3KARP na borda em escova, TMIGD1 mantém a formação de microvilosidades. O TMIGD1 se liga a proteínas de ligação ao citoesqueleto, como moesina e ezrina, e regula a adesão e migração celular [11, 12]. O TMIGD1 também regula a permeabilidade transepitelial e protege as células epiteliais tubulares renais da lesão oxidativa [8]. Além disso, o TMIGD1 apresenta uma tendência decrescente na mucosa intestinal normal, lesões não polipóides, lesões polipóides e câncer de cólon [13]. TMIGD1 induz parada do ciclo celular na fase G2/M e diferenciação de enterócitos; A deficiência de TMIGD1 prejudica a maturação do epitélio intestinal e leva a uma organização apicobasal deformada nas microvilosidades de camundongos [13, 14]. Embora tenha sido relatado que a expressão de TMIGD1 diminui significativamente na mucosa da DC [15], a função e o mecanismo do TMIGD1 na DC e na barreira intestinal raramente foram estudados. Além disso, a associação entre TMIGD1 e as características clínicas da DC permanece obscura.