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Aug 01, 2023

Poro da membrana mitocondrial implicado no mecanismo de morte celular da distrofia muscular

Crédito: jcomp / Freepik Uma equipe de pesquisa liderada por cientistas do Hospital Infantil de Cincinnati descobriu uma nova abordagem potencial para prevenir os sintomas de perda muscular da distrofia muscular (MD),

Crédito: jcomp/Freepik

Uma equipe de pesquisa liderada por cientistas do Hospital Infantil de Cincinnati descobriu uma nova abordagem potencial para prevenir os sintomas de perda muscular da distrofia muscular (DM), uma família de doenças genéticas caracterizadas por necrose muscular progressiva e morte prematura. Seus estudos recentemente relatados, em um modelo de DM em camundongos, encontraram um papel para as mitocôndrias, e mais especificamente para o poro de transição de permeabilidade mitocondrial (MPTP), na morte celular.

“Isolamos o principal componente causador de doenças da distrofia muscular no poro de permeabilidade mitocondrial”, disse Jeffery Molkentin, PhD, co-diretor executivo do Heart Institute em Cincinnati Children's e diretor de sua Divisão de Biologia Cardiovascular. “Se impedirmos o funcionamento deste poro, a doença distrófica nos modelos de ratos que estudamos desaparece quase completamente. Vemos a proteção durar mais de um ano de vida no camundongo, o que se traduz em cerca de 40 anos de vida para um ser humano.”

Molkentin, que estuda distrofias musculares há mais de 20 anos, é o autor correspondente do artigo publicado pela equipe na Science Advances, intitulado “MPTP dependente de ANT está subjacente à morte necrótica de miofibras na distrofia muscular”. No seu relatório, os investigadores sugeriram que as suas descobertas podem apontar para “…uma abordagem terapêutica anteriormente não reconhecida na DM e outras doenças necróticas”.

A distrofia muscular abrange mais de 30 distúrbios intimamente relacionados que resultam na degeneração muscular gradual. Indivíduos com DM podem perder a capacidade de andar e o distúrbio eventualmente perturba outras funções orgânicas. “A DM é uma família de doenças genéticas caracterizadas por perda muscular progressiva, diminuição da função muscular e morte prematura”, explicaram os autores. Estima-se que 250.000 pessoas nos EUA vivam com distrofia muscular e, embora tratamentos melhorados possam prolongar a expectativa de vida, nenhuma cura foi encontrada.

As mitocôndrias, as minúsculas organelas dentro de nossas células que transformam nutrientes em energia, são cercadas por sua própria membrana. No entanto, quando expostas ao estresse oxidativo ou a uma sobrecarga patológica de íons cálcio (Ca2+), as mitocôndrias abrem um poro na membrana. “O poro de transição de permeabilidade mitocondrial (MPTP) é um megacanal na membrana mitocondrial interna que se abre em resposta ao alto teor de Ca2+ da matriz e ao estresse oxidativo”, observaram os autores. O influxo de excesso de cálcio faz com que a organela se rompa, o que por sua vez causa a morte das fibras musculares, levando eventualmente ao desgaste de grupos musculares inteiros.

Este processo de morte celular regulada pelos poros mitocondriais foi observado em uma série de condições, incluindo danos ao músculo cardíaco após ataques cardíacos e doenças neurodegenerativas. “A morte celular dependente de MPTP contribui para várias doenças humanas importantes, incluindo lesão de isquemia-reperfusão cardíaca, distrofia muscular (DM) e doenças neurodegenerativas, como a doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica e doença de Alzheimer”, continuaram os investigadores. No entanto, salientaram: “Apesar da riqueza de dados que descrevem o fenómeno MPTP, a identidade molecular do próprio MPTP permanece controversa”.

Foi proposto que o MPTP possui dois componentes moleculares, um dos quais pode ser a família de proteínas adenina nucleotídeo translocase (ANT). Para seu estudo recentemente relatado, Molkentin e colegas “revisitaram este modelo” usando um modelo de DM com gene excluído do δ-sarcoglicano (Sgcd). Seus resultados revelaram os mecanismos em ação quando esse processo de destruição de mitocôndrias ocorre nos DM.

Seus estudos descobriram que dois genes de camundongo, Slc25a4, que codifica ANT1, e Ppif, que codifica a proteína CypD, trabalham em conjunto para mediar a formação indesejada de poros. Experimentos em camundongos modelo MD mostraram que o controle de um ou outro gene sozinho retardou a progressão da MD. “A deleção do gene Slc25a4 dessensibilizou a ativação do MPTP em mitocôndrias musculares doentes isoladas e reduziu acentuadamente a patologia da DM in vivo”, afirmaram os investigadores. “… camundongos distróficos sem Slc25a4 foram parcialmente protegidos da morte celular e da patologia MD.” A exclusão dos dois genes juntos interrompeu completamente a progressão da doença.