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Dec 04, 2023

CD36 medeia SARS

Nature Communications volume 14, número do artigo: 5077 (2023) Citar este artigo 899 Acessos 12 Detalhes da Altmetric Metrics Coagulação aberrante e trombose estão associadas a COVID-19 grave

Nature Communications volume 14, número do artigo: 5077 (2023) Citar este artigo

899 Acessos

12 Altmétrico

Detalhes das métricas

Coagulação aberrante e trombose estão associadas à infecção grave por COVID-19 pós-SARS-CoV-2, mas o mecanismo subjacente permanece obscuro. Aqui mostramos que os níveis séricos da proteína do envelope (E) do SARS-CoV-2 estão associados a distúrbios de coagulação de pacientes com COVID-19, e a administração intravenosa da proteína E é capaz de potencializar a trombose em camundongos. Através de pull-down de proteínas e espectrometria de massa, descobrimos que o CD36, uma glicoproteína transmembrana, se liga diretamente à proteína E e medeia a hiperativação de plaquetas humanas e de camundongos através da via de sinalização p38 MAPK-NF-κB. Por outro lado, o bloqueio farmacológico de CD36 ou p38 atenua notavelmente a ativação plaquetária humana induzida pela proteína E. Da mesma forma, a deficiência genética de CD36, bem como a inibição farmacológica de p38 em camundongos, diminui significativamente a ativação plaquetária e os eventos trombóticos induzidos pela proteína E. Juntos, nosso estudo revela um papel crítico para o eixo CD36-p38 na hiperatividade plaquetária induzida pela proteína E, que poderia servir como um alvo acionável para o desenvolvimento de terapias contra eventos trombóticos aberrantes relacionados à gravidade e mortalidade da COVID-19.

A pandemia da doença coronavírus 2019 (COVID-19), causada pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), levou a uma crise de saúde global1, 2. As manifestações clínicas variam desde um resfriado comum até pneumonia grave, falência de múltiplos órgãos e morte3. Notavelmente, coagulação aberrante e eventos trombóticos intensivos são frequentemente observados em pacientes com COVID-19 e relatados como complicações potencialmente fatais4,5,6. De fato, níveis elevados de dímero D e produto de degradação da fibrina (FDP), tempo de protrombina (TP) mais longo e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) são comumente observados em pacientes graves/críticos e associados a alta taxa de coagulação intravascular disseminada (CID)7 ,8,9; a trombose de artérias pulmonares de pequeno e médio calibre é considerada uma possível causa letal de COVID-19 em estudos de autópsias;10 a embolia pulmonar (EP) e a trombose venosa profunda (TVP) são responsáveis ​​pela maioria dos eventos tromboembólicos na COVID-19 grave/crítica ;11 microtrombose local resultante da ativação da coagulação durante o início da doença da COVID-19 pode levar a distúrbios nos sistemas cardiovascular, respiratório, gastrointestinal e neurológico, mesmo após a eliminação viral12,13. Além disso, evidências emergentes sugerem que a trombose também pode ser a principal causa da COVID-19 prolongada e que o risco de TVP e EP aumenta significativamente em pacientes após a recuperação da COVID-1914.

Consistente com as anormalidades trombóticas observadas, o aumento da ativação plaquetária é frequentemente detectado na COVID-19. Foi sugerido que a ativação plaquetária na COVID-19 esteja envolvida na trombose imunológica, que geralmente é caracterizada por respostas imunes aberrantes relacionadas à trombose de fatores do complemento, citocinas inflamatórias, imunoglobulinas e ativação de células endoteliais15,16. No entanto, estudos recentes também observaram dímeros D e INR elevados em pacientes leves/moderados sem resposta imune anormal17, implicando um mecanismo alternativo de trombose na COVID-19, como um efeito direto da interação viral-plaquetas. Na verdade, a alteração do transcriptoma na infecção plaquetária pós-SARS-CoV-2 difere daquela em outras doenças virais (como o vírus da dengue e o vírus da gripe), embora a trombose também seja encontrada nessas doenças virais18,19. Mecanisticamente, a análise do transcriptoma de plaquetas demonstrou um papel para a sinalização de MAPK na ativação das plaquetas de COVID-1920, e foi relatado que a proteína Spike aumenta a agregação plaquetária induzida por vários agonistas in vitro, embora ainda haja controvérsia sobre se as plaquetas humanas expressam enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2), receptor da proteína Spike20,21. Outras pesquisas revelaram que os receptores toll-like 4 (TLR4), CD42b e CD147 são receptores alternativos para a proteína Spike22,23,24,25. No entanto, o papel do CD147 na ativação plaquetária mediada por Spike permanece controverso, pois outros estudos não conseguiram observar a ligação da proteína Spike a eles26.