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Jul 15, 2023

Célula cancerosa

Nature Communications volume 14, número do artigo: 4557 (2023) Citar este artigo 1244 Acessos 13 Detalhes da Altmetric Metrics O glioblastoma (GBM) continua sendo o tumor maligno mais letal. Gboxin, um

Nature Communications volume 14, número do artigo: 4557 (2023) Citar este artigo

1244 acessos

13 Altmétrico

Detalhes das métricas

O glioblastoma (GBM) continua sendo o tumor maligno mais letal. Gboxin, um inibidor da fosforilação oxidativa, restringe especificamente o crescimento do GBM ao inibir a atividade do complexo F0F1 ATPase V. No entanto, seu efeito anti-GBM é seriamente limitado pela má circulação sanguínea, pela barreira hematoencefálica (BHE) e pelo tecido não específico do GBM. captação celular, levando ao acúmulo insuficiente de Gboxina nos locais do GBM, o que limita sua aplicação clínica adicional. Aqui apresentamos uma nanomedicina biomimética (HM-NPs @ G) revestindo a membrana híbrida de células cancerígenas-mitocôndrias (HM) na superfície de nanopartículas carregadas com Gboxina. Um elemento de design adicional usa um polímero responsivo a espécies reativas de oxigênio para facilitar a liberação de Gboxin no local. A camuflagem HM confere ao HM-NPs@G características únicas, incluindo boa biocompatibilidade, perfil farmacocinético aprimorado, permeabilidade BBB eficiente e direcionamento duplo homotípico de células tumorais e mitocôndrias. Os resultados sugerem que HM-NPs@G alcançam melhor circulação sanguínea (4,90 h versus 0,47 h de Gboxin livre) e acúmulo de tumor (7,73% ID/g versus 1,06% ID/g mostrado por Gboxin livre). Também é observada inibição tumoral eficaz em xenoenxertos de células-tronco X01 GBM ortotópicos U87MG GBM e derivados de pacientes em camundongos fêmeas com tempo de sobrevivência prolongado e efeitos colaterais insignificantes. Acreditamos que a nanomedicina biomimética Gboxin representa um tratamento promissor para tumores cerebrais com potencial clínico.

O glioblastoma multiforme (GBM) é o tumor cerebral mais difícil de combater e apresenta desafios formidáveis ​​para uma terapia eficaz1,2. Atualmente, o padrão de atendimento clínico para GBM é a ressecção cirúrgica, seguida de tratamento com o medicamento de primeira linha temozolomida (TMZ) para GBM em conjunto com radioterapia3. No entanto, o tempo médio de sobrevivência de cinco anos dos pacientes com GBM é inferior a 15 meses e não melhorou significativamente na última década, destacando a necessidade de novas opções terapêuticas4,5. A Gboxina é um conhecido inibidor da fosforilação oxidativa (OXPHOS), principalmente por inibir a atividade do complexo V F0F1 ATPase em organelas mitocondriais e, assim, induzir a eventual morte de células tumorais GBM6. Notavelmente, a Gboxin suprime especificamente a proliferação de células GBM primárias com uma metade da concentração inibitória máxima (IC50) extremamente baixa de 150 nM, que é aproximadamente 1000 vezes menor que a TMZ (14-250 μM). No entanto, como o Gboxin é hidrofóbico e instável, é rapidamente eliminado do corpo e apresenta uma meia-vida de eliminação extremamente curta, inferior a 5 min. Este fator, juntamente com a fraca penetração da barreira hematoencefálica (BHE) e a internalização inespecífica, impediram a tradução clínica bem-sucedida do Gboxin, apesar de sua alta eficácia anticancerígena6,7,8. Assim, a exploração de sistemas de entrega inteligentes que transportam Gboxin através da BBB e visam células/organelas tumorais pode ajudar a concretizar seu potencial terapêutico no tratamento de GBM.

Nos últimos anos, a estratégia biomimética baseada em membranas celulares naturais tem sido utilizada para funcionalizar nanopartículas para entrega direcionada de agentes terapêuticos. As membranas podem ser derivadas de vários tipos de células, incluindo plaquetas9,10,11, glóbulos vermelhos (RBC)12,13,14, leucócitos15,16,17, células cancerosas18,19, células-tronco20, bem como organelas subcelulares21 . As nanopartículas camufladas por membrana herdam tanto as características físico-químicas únicas dos materiais sintéticos quanto as características biológicas das células de origem . Por exemplo, nós e outros demonstramos que a camuflagem da membrana das hemácias prolonga significativamente o tempo de circulação plasmática, evitando a indução de imunogenicidade25,26,27. Descobriu-se que as membranas das células cancerosas promovem a ligação homotípica, resultante de interações na superfície celular mediadas por múltiplas moléculas, incluindo o antígeno Thomsen-Friedenreich (TF) e a E-caderina, que elevam o direcionamento ativo das nanopartículas . É importante ressaltar que nosso relatório muito recente descobriu que as nanopartículas camufladas da membrana celular do câncer GBM (CCM) possuem excelente permeabilidade BBB mediada pela regulação negativa de proteínas de junção estreita, incluindo Zonula occludens-1 (ZO-1), Claudin-5 e Occludin, diminuindo assim a rigidez de células endoteliais30. Além disso, as membranas derivadas de organelas subcelulares (mitocôndrias, retículo endoplasmático, etc.) alcançam o escape imunológico e podem ser adaptadas para conter proteínas de direcionamento homotípicas subcelulares específicas. A fusão da célula alvo e da membrana subcelular como híbrida para decorar nanopartículas pode alcançar o efeito de co-direcionamento “dois pássaros, uma cajadada”, onde as nanopartículas biomiméticas híbridas são especificamente absorvidas pela célula alvo primeiro e depois têm como alvo as organelas subcelulares. No entanto, tal estratégia precisa de co-direcionamento por membrana híbrida ainda não foi relatada.